Hỏi Đáp

      Nội tiết tố tiêu hóa và Đái tháo đường týp 2

      Posted on by
      01
      Th5

      Incretin là gì

      Hoàng Trọng Thảng

      Trường ĐH Y Dược Huế

      TÓM TẮT

      Incretin là một loại nội tiết tố tiêu hóa, kích thích tiết insulin sau bữa ăn. Hai kích thích tố incretin quan trọng là peptide giống glucagon-1 (GLP-1) và polypeptide hướng insulin phụ thuộc glucose (GIP). Cả GLP-1 và GIP đều bị bất hoạt nhanh chóng bởi men dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

      GLP- 1 được tạo thành ở ruột non và đại tràng và được phóng thích do đáp ứng với thức ăn. Nó kích thích tiết insulin một cách lệ thuộc glucose. GIP được sản xuất bởi các tế bào đoạn đầu ruột non và được phóng thích khi glucose tiếp xúc với các tế bào này. Cũng như GLP- 1, GIP tác động lên tế bào beta tụy, ở đó nó kích thích tiết ra insulin và cũng kích thích tăng sinh và kéo dài thời gian sống của các tế bào beta.

      Sự hiểu biết về hoạt động cả 2 nội tiết tố này mở ra hướng điều trị mới cho đái đường týp 1 và týp 2.

      Từ khóa: nội tiết tố tiêu hóa, incretin, peptide giống glucagon-1 (GLP-1), polypeptide hướng insulin phụ thuộc glucose (GIP).

      ABSTRACT

      GASTROINTESTINAL HORMONES AND TYPE 2 DIABETIC

      Hoang Trong Thang

      Incretins are a group of gastrointestinal hormones that cause an increase in the amount of insulin released from the beta cells of the islets of Langerhans after eating. The two main candidate molecules that fulfill criteria for an incretin are glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and gastric inhibitory peptide (also known as: glucose-dependent insulinotropic polypeptide or GIP). Both GLP-1 and GIP are rapidly inactivated by the enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

      GLP-1 is made in the small intestine and colon and is released in response to food. It stimulates insulin secretion in a glucose-dependent manner. GIP is made by cells in the upper small intestine and is released when glucose comes in contact with these cells. Like GLP-1, GIP affects the pancreatic beta cells, where it stimulates insulin secretion, and also appears to promote beta cell proliferation and beta cell survival.

      Understanding how these hormones work is helping to yield new treatments for Type 1 and Type 2 diabetes.

      Key words: gastrointestinal hormones, incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).

      1. ĐẠI CƯƠNG

      Incretin là một loại nội tiết tố tiêu hóa, kích thích tiết insulin sau bữa ăn. Hai kích thích tố incretin quan trọng là glucagon-like peptide-1 (GLP-1) và polypeptide hướng insulin phụ thuộc glucose (GIP). Cả GLP-1 và GIP đều bị bất hoạt nhanh chóng bởi men dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Sự hiểu biết về hoạt động cả 2 nội tiết tố này mở ra hướng điều trị mới cho đái đường týp 1 và týp 2.

      Hàng thập niên trước, các nhà khoa học quan sát thấy rằng: uống glucose gây tiết insulin nhiều hơn là tiêm cùng số lượng như vậy. Họ cho rằng có một tín hiệu từ dạ dày ruột là nơi thức ăn được tiêu thụ làm gia tăng sự phóng thích insulin. Hiện nay có nhiều bằng chứng cho rằng GLP-1 và GIP chịu trách nhiệm cho việc gia tăng phóng thích insulin này. Ngoài ra, các nhà khoa học cũng thấy rằng trong đái đường type 2 không còn sự phóng thích insulin đáp ứng với bửa ăn nữa và họ cũng cho rằng có sự khiếm khuyết trong việc phóng thích hoặc hoạt động của các kích thích tố incretin này.

      GLP-1 được tạo thành ở ruột non và đại tràng và được phóng thích do đáp ứng với thức ăn. Nó kích thích tiết insulin một cách lệ thuộc glucose; đó là, nó chỉ kích thích tiết insulin khi có glucose trong máu. GLP-1 cũng có những tác dụng có lợi khác như: nó làm chậm vơi dạ dày, làm chậm hấp thu tinh bột và kết quả làm tăng đường máu sau ăn; nó làm giảm sự ngon miệng, nghiên cứu trên động vật cho thấy nó có thể kích thích tụy tái sinh tế bào beta và chống lại chết tế bào theo chương trình, cải thiện được sự sống thêm của các tế bào beta.

      GIP được sản xuất bởi các tế bào đoạn đầu ruột non và được phóng thích khi glucose tiếp xúc với các tế bào này. Cũng như GLP-1, GIP tác động lên tế bào beta tụy, ở đó nó kích thích tiết ra insulin và cũng kích thích tăng sinh và kéo dài thời gian sống của các tế bào beta.

      Nhờ các tác dụng này đã thúc đẩy các công ty dược nghiên cứu các thuốc và sản xuất các thuốc có tác dụng như các incretin hoặc thực hiện qua đường hóa sinh của chúng. Chẳng hạn như họ đã phát minh ra chất exendin-4 trong nọc độc của loài Gila, tác dụng như incretin của người nhưng có thời gian tác dụng kéo dài hơn nhiều. Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm chuyền GIP cho bệnh nhân đái đường týp 2, với kết quả khác nhau. Trong một số trường hợp, sự tiết insulin gia tăng, nhưng ở những bệnh nhân khác thì chỉ tăng ít hoặc không tăng gì cả.

      Thực nghiệm ở những thuốc khác như thuốc ức chế Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) cũng tác động lên nồng độ của kích thích tố incretin. DPP-4 là một enzyme phân hủy GLP-1 và GIP. Một số công ty dược đang nghiên cứu về chất ức chế DPP-4, nó ức chế hoạt động của enzyme này và như vậy vậy làm cho lượng GLP-1 và GIP trong máu cao hơn. Chất ức chế DPP-4 cho thấy cải thiện được sự kiểm soát đường máu, làm dể sự đáp ứng tiết của insulin, và gia tăng sự nhạy cảm của insulin ở người cũng như súc vật thí nghiệm. Ở chuột bị đái đường do hóa chất (mô hình đái đường týp 1), chất ức chế DPP-4 đã làm gia tăng tiểu đảo tụy và tế bào beta. Ngoài ra, những nghiên cứu dài hạn về chất ức chế DPP-4 ở người đang được tiến hành nghiên cứu.

      1. VAI TRÒ CỦA INCRETIN TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

      2.1. Tác dụng của incretin

      Incretin là một kích thích tố peptide được tiết ra từ ruột có thể giải thích tác dụng của incretin như sau: nó làm gia tăng sự tiết insulin sau uống glucose so với sau khi chuyền glucose kết quả là sự gia tăng rõ ràng của glucose huyết tương. Ở người bình thường có sự gia tăng 3-4 lần [11]. Sự gia tăng tương tự được ghi nhận với nồng độ peptide C trong động mạch, do sự bắt giữ insulin ở gan đáp ứng khác nhau. Người ta cho rằng tải lượng glucose trong tĩnh mạch đòi hỏi tái sản xuất đáp ứng đường máu với glucose uống vào do truyền tĩnh mạch thấp hơn chỉ khoảng 1/3 và lượng insulin tiết ra theo đơn vị glucose truyền vào là giống nhau. Theo quan điểm này, tác dụng của incretin chỉ là tiêu biểu cho một dữ kiện giải thích nhầm lẫn. Tuy nhiên điều này đã đưa ra vấn đề là làm thế nào tụy biết cách điều chỉnh sự tiết insulin do glucose khi có tín hiệu tức thời, nồng đọ glucose huyết tương động mạch là giống nhau. Câu trả lời có thể là do phản xạ thần kinh, như là pha kích thích não kích thích tiết insulin gây ra do tín hiệu thứ 2, cũng như các xung động truyền đến não qua các neuron nhạy cảm với glucose ở niêm mạc tiêu hóa trên [12]. Mặc dầu ít có nghi ngờ là những xung động này có thể đóng vai trò trong việc tham gia vào sự đáp ứng với glucose của các tạng khỏe mạnh, chúng là những yếu tố cần thiết cho tác dụng của incretin. Đây là bằng chứng từ những nghiên cứu ở những bệnh nhân ghép tụy đã hoàn toàn cắt bỏ thần kinh, ở đó cường độ tác dụng của incretin là giống như ở nhóm đối chứng (nhóm chứng bao gồm những bệnh nhân ghép thận, bởi vì bệnh nhân ghép tụy có đồng thời ghép tụy cũng như được điều trị chống miễn dịch giống nhau [18]. Ngoài ra, tác dụng gây ra là do sự phóng thích từ ruột các hormones có tiềm lực gây tiết insuline do sự đưa vào của glucose [8]. Các hormones incretin được cho là tạo ra một phần rất quan trọng của trục ruột-insulin, qua đó gây ra sự kết hợp sự đưa vào cơ chất của tụy nội tiết, xung động thần kinh, và hormones sinh ra bởi ăn thúc ăn hổn hợp [7], [16]. Rõ ràng là trong tình trạng phức hợp này, có nhiều khó khăn để xác định sự tham gia tương đối của incretin vào sự đáp ứng toàn phần của insulin. Một phân tích về hậu quả của cắt bỏ tác dụng của incretin lên sự tiết của insulin, và đối với sự dung nạp của glucose, dĩ nhiên đòi hỏi một kiến thức chi tiết về sự tham gia của vai trò của các yếu tố cá nhân như yếu tố tiếp cận đầu tiên, được hy vọng làm giảm tiết insulin khi xử dụng nghiệm pháp glucose đường uống. Tuy nhiên có mối liên quan trên lâm sàng rất được quan tâm ở khía cạnh này, được gọi là bệnh nhân đái đường týp 2. Khi thăm dò sử dụng nghiệm pháp đẳng đường bằng đường uống và đường chuyền, những bệnh nhân này hầu như không có hoặc giảm rất nhiều tác dụng của incretin. Điều này đưa ra vấn đề quan trọng của sự lan tỏa trong đó sự khiếm khuyết của sự tiết insuline ở bệnh nhân đái đường. Giả thuyết của các tác giả này về sự tổn thương trong tác dụng của incretin trong đái đường týp 2 đóng góp vai trò quan trọng trong việc tiết không đủ của insulin. Điều này được sự hổ trợ bởi minh chứng gần đây là sự xử dụng quá nhiều kích thích tố incretin cho bệnh nhân đái đường có thể làm bình thường hóa hoàn toàn sự đáp ứng của tế bào beta tuyến tụy với glucose cũng như hồi phục một phần sự thiếu hụt của sự tiết insulin ở pha đầu và bình thường hóa hoàn toàn sự đáp ứng của tế bào beta đối với sự tiết insulin đối với nghiệm pháp cặp glucose [10]. Vì vậy đây là điều quan trọng để hiểu về sinh hóa của sự tiết của incretin trong điều kiện bình thường cũng như bệnh lý.

      2.2. Các loại incretin

      2.2.1. Polypeptide hướng insulin phụ thuộc glucose. Một số lượng lớn các peptides được sản xuất từ ruột, đặc biệt thuộc loại glucagon-secretin, một siêu họ peptides, có thể cho thấy sự tiết insulin gây ra do glucose. Secretin chính nó là một ví dụ điển hình. Secretin kích thích tiết insulin mạnh ở người bình thường cũng như đái đường týp 2 [8], [12]. Nồng độ huyết tương secretin để ảnh hưởng lên sự tiết insulin cao hơn ngưỡng bình thường có được nhưng tương đương với nhóm có độ toan trong tá tràng. Secretin không được phóng thích bởi glucose trong tá tràng hay glucose uống và vì vậy không lượng giá như một secretin đúng nghĩa của nó [20] nhưng có thể tham gia vào một sự kiện phức tạp hơn của bữa ăn hổn hợp. Trong số các peptides hiện nay được phóng thích trong việc đáp ứng với uống glucose, hai thành viên thêm vào của họ peptide này, được định danh là các polypeptides ái tính insulin phụ thuộc glucose (GIP, trước đây được biết như là một polypeptide ức chế dạ dày) và glucagon-like peptide 1 (GLP-1) đã lôi kéo sự chú ý nhất.

      GIP được phám phá năm 1973 trên cơ sở khả năng ức chế tiết acid của nó trong các nang tuyến dạ dày đã cắt thần kinh, nhưng tính chất hướng insulin được phám phá liền sau đó [11]. GIP là một peptide có 42 amino acids đi từ tiền chất 153 amino acids. Thụ thể GIP là một protein G týp II cài lên thụ thể siêu họ của ligands thụ thể được cấu tạo bởi các thành viên của họ secretin-glucagon peptides [17]. Nó được biểu lộ trong tiểu đảo tụy và trong ruột, mô mỡ, tim, tuyến tùng, võ thượng thận, và nhiều vùng trong não. Chức năng của nó trong nhiều nơi chưa rõ. GIP được tiết ra từ các tế bào nội tiết đặc biệt gọi là tế bào K, được biểu lộ dày đặc ở tá tràng, nhưng tế bào sản xuất GIP-có thể thấy ở toàn bộ niêm mạc ruột non. Sự tiết được kích thích bởi sự hấp thu tinh bột và mỡ. Vì vậy sự tiết của GIP chủ yếu được gia tăng khi đáp ứng với tiêu hóa thức ăn, kết quả là nồng độ của nó trong huyết tương tăng 10-20 lần.

      Sự tương tác của GIP với thụ thể của nó trên tế bào -tụy tạng làm gia tăng nồng độ cAMP, mà đến lượt sự gia tăng nồng độ calci nội bào làm dể cho sự phóng thích ra ngoại bào các hạt chứa insulin [9], [13] (Sơ đồ 1). Một loạt các con đường tín hiệu cũng có thể bị hoạt hóa (được cho là thứ phát làm gia tăng cAMP), bao gồm MAP kinase cũng như con đường phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B [17], [18].

      Sơ đồ. 1. Hoạt động của GIP và GLP-1 gây kích thích tiết insulin. Kết hợp GLP-1 và GIP vào thụ thể cài lên hoạt động của cAMP đưa đến hoạt động của PKA và cAMP điều hòa trao đổi yếu tố II (cAMP-GEFII) [19].

      Chức năng incretin của GIP đã được chứng minh những nghiên cứu về trung hòa miễn dịch [12] và rất gần đây là những nghiên cứu sử dụng phân đoạn GIP-(7-30) amide, mà trở thành thụ thể đối kháng GIP [14], hoặc kháng thể kháng thụ thể GIP [13]. Tất cả những điều trị làm giảm đáp ứng với glucose uống và giảm dung nạp glucose. Chuột bi loại bỏ gen tiếp thụ GIP trở thành không dung nạp glucose [12]. Dùng chất đối kháng Pro [3] GIP ở chuột ob/ob, Gault và cs. [16] thấy rằng GIP có lẽ chịu trách nhiệm đến 80% tác dụng của incretin ở các súc vật này. Tiếp cận theo kiểu bắt chướt, ở đó nồng độ do nội sinh làm giống như khi truyền tĩnh mạch (trong trường hợp này truyền cả GIP và glucose), Nauck và cs. đã chứng minh rằng sự gia tăng nồng độ GIP do uống glucose có thể giải thích hoàn toàn cho sự giải phóng gia tăng tiếp theo của insulin. Tuy nhiên theo những nghiên cứu khác, có bằng chứng là GIP không phải là hormone duy nhất. Thực nghiệm trung hòa miễn dịch rõ ràng cho thấy rằng trích tinh từ ruột có chứa chất ái tính insulin bên cạnh GIP [13]. Ngoài ra, nghiên cứu của Lauritsen và cs. [12] ở bệnh nhân cắt nhiều đoạn ruột khác nhau, cũng như ở bệnh nhân bệnh celiac, cho thấy rằng tác dụng của incretin (khi chuyền tĩnh mạch đẳng đường và glucose uống như đã mô tả trên đây) không liên quan đến sự tiết của GIP. Vì vậy đoạn ruột xa, đã phóng thích thêm hormone incretin.

      2.2.2. Glucagon-like peptide 1.

      Một incretin khác được phóng thích từ đoạn ruột xa trong thử nghiệm này (nhưng không nhất thiết là ở đoạn ruột xa ở người khỏe mạnh, ở những người này đoạn ruột trên cũng có thể tham gia) rất có thể là glucagon-like peptide 1 (GLP-1).

      GLP-1 là một sản phẩm của gên glucagon. Gene này không chỉ biểu lộ trong tế bào α tụy mà còn có trong tế bào L của niêm mạc ruột non nữa, có lẽ có rất nhiều tế bào nội tiết trong ruột non. Ở đây, chất tiền glucagon (proglucagon) được tách ra, không sản xuất glucagon như ở trong tiểu đảo, nhưng phóng thích từ phần tận cùng COOH- của nó, có hai loại glucagon-like peptideGLP-1 and GLP-2 [14], cả hai đều có khoảng 50% sequences giống như glucagon. Phần NH2-tận cùng của tiền chất, bao gồm chuổi sequence của glucagon, được tiết ra như là một chuổi đơn, hơn là peptide của glicentin (trước đây gọi là glucagon ruột hoặc GLI), về mặt sinh hóa rất giống loại không hoạt động đó. Khoảng một nửa glicentin được tách thêm nữa để phóng thích peptide oxynto modulin, tương ứng với chuổi glucagon thêm vào chuổi tận cùng COOH- của octapeptide của glicentin. Peptide này insulinotropic [2] và có thể giải thích cho hoạt động ái tính của insulinotropic của một vài chế phẩm “glucagon ruột” đã được mô tả và xuất bản trước đây. Tuy nhiên là một nội tiết lưu hành trong người, nồng độ của nó ắt hẳn là quá thấp để có ảnh hưởng có ý nghĩa lên sự tiết insulin trong điều kiện sinh lý. Tuy nhiên, gần đây lợi ích của nó rất được lôi cuốn do tính chất ức chế sự ngon miệng của nó [6]. Sự tiết GLP-1 được kích thích bởi sự hiện diện của chất dinh dưởng trong lòng ruột (nhưng cơ chế nhiều hơn về thần kinh và nội tiết của nó cần được nghiên cứu), và sự tiết của GLP-1 trong ngày là liên quan mật thiết với sự phóng thích của insulin.

      GLP-1 cũng là một chất phóng thích insulin mạnh hiện nay, với tác dụng nửa tối đa của nó lên tế bào là khoảng10 pmol/l [12]. Tác dụng ái insulin của nó là tương tự ái tính insulin thực nghiệm [19], và ở súc vật thí nghiệm liên quan đến chất đối vận của thụ thể GLP-1 cho thấy rằng GLP-1 phụ trách chính trong sự đáp ứng của insulin với glucose uống. Ngoài ra thí nghiệm với cùng chất đối vận ở người đã gợi ra rằng GLP-1 là cần thiết cho dung nạp glucose [14]. Cùng đồng thuận với nhận xét này, ở chuột được loại bỏ thụ thể GLP-1 trở thành không dung nạp glucose và có thể gây tăng đường máu lúc đói .

      Hoạt động của GLP-1 insulinotropic, hoàn toàn tùy thuộc glucose, tác động qua tương tác với thụ thể đặc hiệu nằm ở màng tế bào – tụy. Thụ thể GLP-1 cùng họ với thụ thể GIP [17]. Kết nối của GLP-1 vào thụ thể gây ra hoạt hóa, qua protein kích thích G, của adenylate cyclase, kết quả đưa đến thành lập cAMP. Sơ đồ 1 cho thấy rằng sự hoạt hóa từng phần của protein kinase A và cAMP-điều hòa guanine nucleotide trao đổi yếu tố II (cAMP-GEFII, còn được gọi là Epac2) gây ra một số hiện tượng như thay đổi hoạt động của kênh ion, sự thu giữ calci nội bào và làm dể cho sự đưa ra ngoại bào của các hạt chứa insulin [14]. Như đã đề cập với một nồng độ nào đó của glucose cần được đủ để cho GLP-1 có tác dụng trên sự tiết của insulin. Ngoài ra, GLP-1 rất có tiềm lực trong hoạt động hướng insulin của glucose. Ngược lại, dường như GLP-1 (hoặc có thể bất kỳ tiết tố nào gây ra tích lũy đủ cAMP trong tế bào tụy) là cần thiết cho hoạt động của nó. Do vậy những thí nghiệm cho thấy rằng, trong một tiểu quần thể tế bào -, không chỉ một mình glucose hoặc GLP-1 ảnh hưởng lên calci nội bào hoặc điện thế màng, cả hai mang lại sự hoạt hóa mạnh. Tóm lại, GLP-1 là “glucose competence” của tế bào . Tác dụng của glucose và GLP-1 có thể hội tụ ở nồng độ của kênh ATP-nhạy K+ (KATP) của tế bào . Những kênh này nhạy cảm với nồng độ ATP nội bào và vì vậy đến chuyển hóa glucose của tế bào -, nhưng cũng có thể ảnh hưởng bởi protein kinase được hoạt hóa bởi GLP-1 [15]. Tuy nhiên cũng có bằng chứng là GLP-1 tác động như bộ phận nhạy cảm của glucose. Vì vậy GLP-1 có thể làm dể sự sản xuất ATP ti lạp thể phụ thuộc glucose [15]. Dẫu sao, đó cũng là tiềm năng quan trọng của các thuốc sulfonylurea, kết hợp vào để đóng kênh KATP và vì vậy gây nên sự khử cực màng và luồng calcium, có thể làm mất sự phụ thuộc glucose của GLP-1. Vì vậy sự sử dụng GLP-1 ở tụy chuột phân lập được truyền glucose liều thấp, mà bình thường không ảnh hưởng đến sự tiết insulin, kết quả là kích thích tiết insulin kịch tính sau khi đã điều trị trước bằng sulfonylurea (3). Đã chứng minh rằng cAMP sinh ra do hoạt hóa thụ thể GLP-1 cũng có thể ảnh hưởng trực tiếp lên quá trình ngoại tiết, và quá trình này chiếm đến 70% của đáp ứng tiết ATP có thể ảnh hưởng trực tiếp đến tiến trình ngoại tiết, vì vậy điều này có thể tiêu biểu ở một điểm hội tụ khác của glucose và GLP-1-qua trung gian tín hiệu. Kết quả lâm sàng của sự phụ thuộc lên nồng độ glucose máu ngang hoặc trên mức đường máu đói, dĩ nhiên là GLP-1 không thể gây ra hạ đường máu nặng (có lẽ ngoại lệ sự hiện diện của các thuốc sulfonylurea). Tuy nhiên nên lưu ý là tín hiệu thụ thể GLP-1 là cần thiết cho sự đáp ứng của glucose, vì thụ thể GLP-1 ở chuột đã loại bỏ sự đáp ứng insulin bình thường với glucose ở trên thực nghiệm [15].

      Thứ hai là, GLP-1 kích thích các giai đoạn sinh tổng hợp insulin cũng như sự chuyển gen insulin , do vậy sự cung cấp liên tục và gia tăng tiết insulin. Sự hoạt hóa của homeobox-1 tụy tá tràng, một chìa khóa điều hòa sự tăng trưởng và chuyển gen insulin, có thể liên quan đến [4]. Ngoài ra, GLP-1 điều hòa ngược bộ máy genes liên quan đến tiết insulin, như là glucokinase và GLUT2 genes [4].

      Cuối cùng quan trọng nhất là GLP-1 đã cho thấy có tác dụng ái tính trên tế bào [5]. Nó không chỉ kích thích sự tăng sinh tế bào , nó cũng thúc đẩy sự biệt hóa các tế bào mới từ các tiền tế bào trong niêm mạc ống tuyến tụy. Sự tăng sinhcũng gây ra trong sự trưởng thành về dung nạp glucose ở chuột [6]. Rất gần đây, GLP-1 cho thấy có thể ức chế sự chết tế bào chu kỳ của tế bào . Do số lượng bình thường tế bào -được duy trì cân bằng giữa chết chu kỳ và tân sinh [3], nhận xét này có lợi ích đáng kể và cũng đưa ra khả năng là GLP-1 có thể có lợi trong điều kiện gia tăng chết tế bào -theo chương trình. Điều này gợi rằng GLP-1 có thể có khả năng tạo ra các tế bào -mới ở bệnh nhân đái đường typ 2 có một số lượng tế bào giảm chức năng [5].

      GIP, GLP-1, hoặc cả hai? Do những lí do sau: số nghiên cứu công bố về tác dụng của GLP-1 lên tế bào -cells vượt xa số nghiên cứu về tác dụng của GIP. Nhưng thực chất, sự khác biệt chính giữa tác động của 2 peptides lên tế bào -chưa được phám phá thêm. Vì vậy tất cả những tác dụng đề cập trên đây về GLP-1 nên được chia xẻ với GIP. Tuy nhiên, khi nó tác dụng trên các tế bào không phải -của đảo tụy, một sự khác biệt kịch tính xuất hiện. GLP-1 ức chế mạnh sự tiết của glucagon, trong khi đó GIP lại kích thích tiết glucagon [9]. Cả hai peptides đều kích thích tiết insulin và somatostatin, cả hai đếu ức chế tiết glucagon theo cơ chế tại chổ. Vì vậy, những tác dụng này không thể giải thích sự khác biệt. Vì vậy những báo cáo trực tiếp của cả hai peptides này trên tế bào α- chỉ bao gồm tác dụng kích thích [10].

      Nồng độ lưu hành của GIP cao hơn GLP-1-10 lần sau ăn. Ngoài ra, hầu hết các nhà nghiên cứu đều thấy rằng GLP-1 là quan trọng hơn GIP [9]. Trong nhiều báo cáo cho thấy, GIP không có khả năng kích thích tiết insulin ở mức Glucose đói và ngay cả ít ảnh hưởng khi nồng độ glucose <8 mmol/l. Vilsboll và cs, vì vậy gần đây thăm dò lại tác dụng ái insulin của 2 tiết tố này khi chuyền với vận tốc có thể tăng nồng độ sinh lý của chúng. Thực hiện truyền khi nồng độ glucose đói được cặp hoặc chỉ tăng nhẹ gần chính xác như có được sau ăn [1]. Với nồng độ sinh lý sau ăn, hai tiết tố này có tác dụng hướng insulin tương tự nhau với đường máu đói cũng như ở mức 6 mmol/l, trong khi đó với mức 7 mmol/l thì GLP-1 hiệu quả hơn. Kết luận là cả hai bình thường phân bố cho tác dụng của incretin ở người và rất gần giống như khi bắt đầu ăn chỉ tăng sau ăn 5-10 phút. Cũng vậy hai tiết tố này có vẻ tác dụng cọng lực. Vì vậy. khi truyền GIP và GLP-1, nếu tách riêng thì đáp ứng insulin giống nhau, khi kết hợp thì bằng tổng cả hai [7].

      REFERENCES

      1. Almind K, Ambye L, Urhammer SA, Hansen T, Echwald SM, Holst JJ, Gromada J, Thorens B, and Pedersen O. Discovery of amino acid variants in the human glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor: the impact on the pancreatic beta cell responses and functional expression studies in Chinese hamster fibroblast cells. Diabetologia 41: 1194-1198, 1998.[CrossRef][Web of Science][Medline]
      2. Baldissera FG, Holst JJ, Knuhtsen S, Hilsted L, and Nielsen OV. Oxyntomodulin (glicentin-(33-69)): pharmacokinetics, binding to liver cell membranes, effects on isolated perfused pig pancreas, and secretion from isolated perfused lower small intestine of pigs. Regul Pept 21: 151-166, 1988.[CrossRef][Web of Science][Medline]
      3. Bonner-Weir S. Life and death of the pancreatic beta cells. Trends Endocrinol Metab 11: 375-378, 2000.[CrossRef][Web of Science][Medline]
      4. Buteau J, Roduit R, Susini S, and Prentki M. Glucagon-like peptide-1 promotes DNA synthesis, activates phosphatidylinositol 3-kinase and increases transcription factor pancreatic and duodenal homeobox gene 1 (PDX-1) DNA binding activity in beta (INS-1)-cells. Diabetologia 42: 856-864, 1999.[CrossRef][Web of Science][Medline]
      5. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, and Butler Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with týp 2 diabetes. Diabetes 52: 102-110, 2003.[Abstract/Free Full Text]
      6. Cohen MA, Ellis SM, Le Roux CW, Batterham RL, Park A, Patterson M, Frost GS, Ghatei MA, and Bloom SR. Oxyntomodulin suppresses appetite and reduces food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 88: 4696-4701, 2003.[Abstract/Free Full Text]
      7. Creutzfeldt W. Entero-insular axis and diabetes mellitus. Horm Metab Res Suppl 26: 13-18, 1992.[Medline]
      8. Deckert T. Stimulation of insulin secretion by glucagon and secretin. Acta Endocrinol (Copenh) 57: 578-584, 1968.[Abstract/Free Full Text]
      9. Ding WG and Gromada J. Protein kinase A-dependent stimulation of exocytosis in mouse pancreatic beta-cells by glucose-dependent insulinotropic polypeptide. Diabetes 46: 615-621, 1997.[Abstract]
      10. Ding WG, Renstrom E, Rorsman P, Buschard K, and Gromada J. Glucagon-like peptide I and glucose-dependent insulinotropic polypeptide stimulate Ca2+-induced secretion in rat alpha-cells by a protein kinase A-mediated mechanism. Diabetes 46: 792-800, 1997.[Abstract]
      11. Dupre J, Ross SA, Watson D, and Brown JC. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. J Clin Endocrinol Metab 37: 826-828, 1973.[Abstract/Free Full Text]
      12. Ebert R and Creutzfeldt W. Influence of gastric inhibitory polypeptide antiserum on glucose-induced insulin secretion in rats. Endocrinology 111: 1601-1606, 1982.[Abstract/Free Full Text]
      13. Ebert R, Unger H, and Creutzfeldt W. Preservation of incretin activity after removal of gastric inhibitory polypeptide (GIP) from rat gut extracts by immunoadsorption. Diabetologia 24: 449-454, 1983.[Web of Science][Medline]
      14. Edwards CM, Todd JF, Mahmoudi M, Wang Z, Wang RM, Ghatei MA, and Bloom SR. Glucagon-like peptide 1 has a physiological role in the control of postprandial glucose in humans: studies with the antagonist exendin 9-39. Diabetes 48: 86-93, 1999.[Abstract]
      15. Egan JM, Bulotta A, Hui H, and Perfetti R. GLP-1 receptor agonists are growth and differentiation factors for pancreatic islet beta cells. Diabetes Metab Res Rev 19: 115-123, 2003.[CrossRef][Web of Science][Medline]
      16. Ehlers MRW, Roderick EH, Schneider RL, and Kipnes MS. Continuous subcutaneous infusion of recombinant GLP-1 for 7 days dose-dependently improved glycemic controls in type 2 diabetes (Abstract). Diabetes 51, Suppl 2: A579, 2002.
      17. Ehses JA, Lee SS, Pederson RA, and McIntosh A new pathway fpr glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor signaling: evidence for the involvement of phospholipase A2 in the GIP stimulated insulin secretion. J Biol Chem 276: 23667-23673, 2003.
      18. Ehses JA, Pelech SL, Pederson RA, and McIntosh CH. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide activates the Raf-Mek1/2-ERK1/2 module via a cyclic AMP/cAMP-dependent protein kinase/Rap1-mediated pathway. J Biol Chem 277: 37088-37097, 2002.[Abstract/Free Full Text]
      19. Elahi D, McAloon Dyke M, Fukagawa NK, Meneilly GS, Sclater AL, Minaker KL, Habener JF, and Andersen DK. The insulinotropic actions of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (7-37) in normal and diabetic subjects. Regul Pept 51: 63-74, 1994.[CrossRef][Web of Science][Medline]
      20. Fahrenkrug J, Schaffalitzky de Muckadell OB, and Kuhl C. Effect of secretin on basal- and glucose-stimulated insulin secretion in man. Diabetologia 14: 229-234, 1978.[CrossRef][Web of Science][Medline]