Khi mang thai, các vấn đề có thể xảy ra nếu sản phụ Rh(+) và thai nhi mang Rh(-). Thông thường, máu sản phụ không hòa lẫn với máu của thai nhi trong quá trình mang thai. Tuy nhiên, một lượng nhỏ máu của em bé có thể tiếp xúc với máu của sản phụ trong khi sinh hoặc nếu sản phụ bị chảy máu hoặc chấn thương bụng khi mang thai. Nếu sản phụ Rh(-) và thai nhi Rh(-), cơ thể của sản phụ có thể tạo ra các protein gọi là kháng thể Rh sau khi tiếp xúc với các tế bào hồng cầu của thai nhi.

Các kháng thể được tạo ra không phải là vấn đề nguy hiểm trong lần mang thai đầu tiên. Mối quan tâm lớn hơn là với lần mang thai tiếp theo của cùng chính sản phụ đó. Nếu thai nhi tiếp theo mag Rh(+) thì các kháng thể Rh này có thể đi qua nhau thai và phá huỷ các tế bào hồng cầu của thai nhi. Điều này có thể dẫn đến thiếu máu đe dọa tính mạng thai nhi, đây là tình trạng trong đó các tế bào hồng cầu bị phá hủy nhanh hơn khả năng sản xuất hồng của của cơ thể thai nhi, trong khi đó các tế bào hồng cầu đóng vai trò cực kỳ quan trọng để mang oxy đi khắp cơ thể và nuôi dưỡng thai nhi.

Do đó, sản phụ mang Rh(-) được khuyến cáo nên thực hiện một số xét nghiệm máu khác như xét nghiệm sàng lọc kháng thể trong ba tháng đầu của thai kỳ, trong tuần thứ 28 của thai kỳ và khi sinh. Xét nghiệm sàng lọc kháng thể được sử dụng để phát hiện kháng thể chống lại máu Rh(+). Nếu sản phụ chưa bắt đầu sản xuất kháng thể Rh, có thể sản phụ sẽ cần tiêm một sản phẩm máu có tên là globulin miễn dịch Rh. Globulin miễn dịch ngăn cơ thể sản phụ sản xuất kháng thể Rh trong thai kỳ. Nếu em bé sinh ra mang nhóm máu Rh(-) thì không cần điều trị bổ sung, còn em bé sinh ra là Rh(+), sản phụ sẽ cần một mũi tiêm khác ngay sau khi sinh.

Nếu sản phụ Rh(-) và thai nhi có thể là Rh(+), bác sĩ có thể khuyên nên tiêm globulin miễn dịch Rh trong các tình huống máu của sản phụ có thể tiếp xúc với máu thai nhi, bao gồm:

• Sẩy thai
• Phá thai
• Mang thai ngoài tử cung – khi trứng được thụ tinh và làm tổ bên ngoài tử cung, thường là trong ống dẫn trứng
• Cắt bỏ thai trứng (molar pregnancy), đây là khối u không ung thư (lành tính) phát triển trong tử cung
• Chọc dò nước ối – xét nghiệm tiền sản trong đó mẫu chất lỏng bao quanh và bảo vệ em bé trong tử cung (nước ối) được lấy ra để xét nghiệm hoặc điều trị
• Lấy mẫu để sinh thiết gai nhau
• Thử nghiệm di truyền trước sinh (tên tiếng Anh là Cỏdocentesis), còn gọi là lấy mẫu xét nghiệm máu qua da tại vùng dây rốn (PUBS). Máu được lấy từ tĩnh mạch trong dây rốn để tiến hành kiểm tra các bất thường về nhiễm sắc thể. Bác sĩ thường thực hiện xét nghiệm này khi thai nhi được 18 tuần tuổi. Xét nghiệm này có nguy cơ sảy thai cao hơn xét nghiệm chọc ối hay sinh thiết gai nhau. Nói chung, xét nghiệm này chỉ được thực hiện khi kết quả của các xét nghiệm khác không rõ ràng.
• Chảy máu khi mang thai
• Chấn thương bụng khi mang thai
• Bác sĩ hoặc hộ sinh thực hiện xoay tư thế của thai nhi bằng thủ công trước khi chuyển dạ
• Trong quá trình sinh con bị chảy máu và có sự tiếp xúc giữa máu của mẹ và trẻ

Nếu xét nghiệm sàng lọc kháng thể cho thấy sản phụ đã sản xuất kháng thể thì việc tiêm globulin miễn dịch Rh sẽ không có hiệu quả. Thai nhi và sản phụ sẽ được theo dõi cẩn thận và sát sao. Người đó có thể được truyền máu qua dây rốn khi mang, nếu cần thiết, thai nhi có thể được truyền máu qua dây rốn hoặc ngay sau khi sinh.