Bao phim là gì? Nguyên liệu, Thiết bị và Kỹ thuật trong bao phim

Định nghĩa

Bao phim là quá trình bao một lớp màng mỏng polyme lên bề mặt viên để bảo vệ hay kiểm soát giải phóng.

Ưu nhược điểm của bao film

Ưu điểm

• Bảo vệ các thành phần trong viên nhân dưới các ảnh hưởng của nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng
• Che giấu mùi vị của viên nhân
• Tạo màu sắc hấp dẫn cho chế phẩm và đồng đều màu giữa các lô mẻ
• Có thể bao kiểm soát giải phóng
• Vẫn giữ nguyên hình dạng bề mặt của viên, không cần in lại logo sau bao
• Màng bao mỏng, ít làm tăng khối lượng viên

Nhược điểm

• Đắt hơn viên không bao
• Ảnh hưởng đến khả năng rã và giải phóng dược chất của viên thông thường

Tham khảo thêm: Thuốc bột kép là gì? Các nguyên tắc và kỹ thuật bào chế

Nguyên liệu dùng trong bao film

Polymer (chất tạo màng)

Được chia làm 3 nhóm theo chức năng:

Polymer bao màng quy ước: được sử dụng chủ yếu để bảo vệ nhân bao khỏi tác nhân môi trường như ẩm, không khí, ánh sáng và che dấu mùi vị. Các polyme điển hình là cellulose (HPMC, HPC, MC, EC), vinyl (PVP), Glycol (PEG), polymethacrylat (eudragit E, NE).

Polymer bao màng tan trong ruột: các polymer này ngoài các chức năng chung của các polymer bao màng quy ước, chúng còn có khả năng bảo vệ nhân bao (dược chất) khỏi tác dụng bất lợi ở dạ dày do pH thấp của acid dịch vị và chỉ giải phóng dược chất tại ruột non (nơi có pH cao hơn). Các loại polymer này được dùng với các dược chất nhạy cảm với acid như omeprazon, esomeorazone, pantoprazon, hoặc các thuốc gây kích ứng niêm mạc dạ dày như aspirin hoặc duy trì dạng thuốc đến vị trí đích tác dụng tại đường tiêu hóa như sulfasalazin trong điều trị bệnh corn…. Các polymer điển hình là: CAP (tan tại pH lớn hơn 6.0); CAT (>= 5.5), PVAP (>= 5.0), HPMCAS (>= 5.5), các polymethacrylat (eudragit L, S), HPMCP (>= 5.0- 5.5).

Polymer bao màng giải phóng kéo dài: ngoài các vai trò như polymer bao màng quy ước chúng còn giúp giải phóng dược chất chậm hơn, kéo dài thời gian tác dụng của thuốc. Các polyme hay được sử dụng là các chất béo hoặc sáp (như sáp ong, carnauba, alcol cetylic, alcol cetostearylic…), shellac, zein, các ester của cellulose (như HPMC (độ nhớt cao hơn)), silicon thể đàn hồi, polymethacrylat (eudragit RL, RS)

Chất hóa dẻo

Chất hóa dẻo có vai trò giảm nhiệt độ chuyển kính thủy tinh của polymer (Tg: nhỏ hơn nhiệt độ này, polymer ở trạng thái giòn cứng như thủy tinh còn ở nhiệt độ cao hơn polymer chuyển trạng thái lỏng). Thông thường nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của các polymer sử dụng thường rất cao (có khi lớn hơn 100 độ C, nếu muốn các tiểu phân polymer kết dính (khi bao) cần phải chuyển chúng về nhiệt độ trên Tg mà ở nhiệt độ này có thể phân hủy dược chất cũng như các thành phần khác. Thêm nữa, khi đã bao film và bảo quản ở nhiệt độ thông thường, cách xa nhiệt độ Tg, màng sẽ trở nên giòn cứng đàn hồi giảm, nứt và bong tróc. Khi sử dụng thêm chất hóa dẻo, Tg của polymer thành Tg của hệ sẽ nhỏ hơn, polymer dễ dàng chảy dẻo (không cần nhiệt độ quá cao) và màng vẫn đàn hồi toàn vẹn tại nhiệt độ bảo quản. Ngoài ra, các chất hóa dẻo còn xen kẽ vào vị trí giữa các polymer và hình thành liên kết giữa chúng, do đó nó cũng làm màng trở nên chắc, bền hơn. Chú ý, nếu sử dụng chất hóa dẻo nhiều sẽ gây dính viên bao.

Các chất hóa dẻo điển hình:

• Các alcol đa chức: glycerin, PG, PEG (200- 6000)
• Ester: DEP (diethyl phtalat), DBP (dibutyl phtalat), TEC (triethyl citrat),…
• Các loại dầu và glycerid: dầu thầu dầu, monoglycerid acetyl hóa, dầu dừa cất phân đoạn…

Chất màu

Có vai trò tạo màu cho viên, tăng hấp dẫn, đồng đều hình thức giữa các viên và các lô. Ngoài ra, một số màu vô cơ không tan còn có khả năng chắn sáng và chống dính khi bao.

Có 4 nhóm màu chính là:

• Các chất màu tan trong nước: sunset yellow, quinoline yellow, tatrazine, erythrosine (đỏ). Các màu tan tốt nên khả năng hòa tan và đều màu tốt khi bao. Tuy nhiên, nó kém bền, dễ biến màu, chắn sáng kém, dễ di chuyển màu khi bao.
  

• Các chất màu dạng lake: sunset yellow lake, quinolone yellow lake… các màu này là phức hợp của Fe hoặc Zn với các màu tan ở trên. Các màu này ưu điểm là bền, chắn sáng tốt, không bị biến màu nên màu đẹp. Tuy nhiên, dạng hỗn dịch nên dễ sa lắng khi bao dẫn đến màu không đồng đều.
• Các chất màu vô cơ: titan dioxyd, talc, sắt oxid. Các màu này chắn sáng và chống dính tốt.
• Các chất màu tự nhiên: riboflavin, carmin, anthocyanin, chlorophyll. Các màu này tự nhiên nên an toàn và dung hợp với cơ thể.

Chất chống dính

Là các bột vô cơ trong công thức như tan, titan dioxyd, aerosil. Các chất này ngoài làm dày màng còn tránh dính giữa các màng với nhau trong quá trình bao. Tuy nhiên, sử dụng nhiều chất vô cơ sẽ làm màng giòn, kết dính kém nguy cơ bóc màng, nứt màng.

Chất cản quang

Chắn sáng cho chế phẩm, bảo vệ dược chất không bền dưới tác động của tia uv. Ngoài ra, nó cũng làm đẹp màu cho viên, tránh để lộ màu xấu của viên nhân. Các chất cản quang như titan dioxyd, sắt oxid.

Dung môi

Các dung môi được sử dụng để hòa tan, ngâm trương nở polyme và phân tán các thành phần khác không tan. Các nhóm dung môi hay được sử dụng là:

• Nước: nhóm này an toàn, rẻ, tồn dư dung môi không đáng ngại, thân thiện môi trường. Tuy nhiên, thời gian sấy lâu và nhiều dược chất bị phân hủy bởi ẩm.
• Alcol: hay sử dụng như methanol, ethanol, isopropanol
• Ester: ethyl acetate, ethyl lactate
• Ceton: aceton, methyl ethyl ceton
• Dẫn xuất cloro của hydrocarbon: methyl clorid, tricloethan
  

Kỹ thuật bao film

Chuẩn bị bao film

Thiết lập công thức dịch bao: lựa chọn các polyme phù hợp với các mục đích bao (bao bảo vệ, bao tan ở ruột hay bao giải phóng kéo dài), lựa chọn khối lượng phân tử thích hợp (liên quan đến độ nhớt, khả năng bảo vệ và giải phóng) đặc tính thân nước, thân dầu thích hợp (tương hợp với bề mặt nhân bao và chất hóa dẻo). Lựa chọn các chất hóa dẻo, chất màu, các bột vô cơ và dung môi thích hợp. Cần tính toán độ dày màng phim cần thiết để vừa đảm bảo khả năng bảo vệ vừa tính toán lượng tá dược sử dụng. Có thể tính độ dày màng theo khối lượng tăng lên sau bao (cách này dễ tiến hành hơn) hoặc độ dày viên dày nên, sử dụng kính hiển vi điện tử(cách này chính xác nhưng rất khó thực hiện). Lượng các thành phần sẽ tỉ lệ với diện tích bề mặt của lượng nhân đem bao (ví dụ cùng khối lượng và cùng yêu cầu độ dày màng như nhau, pellet cần bao nhiều hơn viên nén, viên kích thước càng nhỏ khối lượng dịch bao càng nhiều), số mg chất rắn tạo thành trên 1 cm2 đem bao.

Pha chế dịch bao: thường pha dịch bao trước khi bao khoảng 1 tiếng, không quá sớm do trong thành phần có các chất rắn không tan dễ dàng sa lắng, dịch bao không đều. Polymer tan trong nước tiến hành ngâm trương nở còn polymer không tan tiến hành làm hỗn dịch đặc cho polymer rồi pha loãng. Dù polyme tan hay không tan trong dung môi, trong công thức dịch bao có thành phần chất rắn không tan, nên cấu trúc hóa lý của dịch bao là dạng hỗn dịch. Do đó, cách pha chế tương tự hỗn dịch. Polymer tan trong nước tiến hành ngâm trương nở, còn polymer không tan sẽ được phân tán trong dung môi. Các chất rắn vô cơ như chất chống dính, màu, chất cản quang… được nghiền, rây mịn (thường qua 125 mcm) sau đó được nghiền ướt tạo hỗn dịch đặc và được kéo vào dung môi. Sau đó, dịch bao được phân tán bằng máy khuấy tốc độ cao. Dịch bao sẽ được lọc ra rây (để loại bỏ tiểu phân có thể gây tắc súng phun) và làm dịch đồng đều hơn. Rây hay được sử dụng là 125 mcm. Sau rây, dịch được khuấy liên tục trong 15 phút và trong quá trình bao để tránh sa lắng, không đều dịch và tắc súng phun.

Chuẩn bị viên bao: viên trước khi đem bao cần đạt tiêu chuẩn của viên đem bao (hình thức: có bị ba via, sứt mẻ gì không, và đồng nhất giữa các viên; độ cứng, độ mài mòn, độ bở, tránh gây vỡ viên sứt mẻ khi bao). Sau đó viên được sấy nóng đến nhiệt độ cần bao để tránh việc dính viên khi bao. Nếu không sấy nóng nhiệt độ viên nhân thấp, dịch xuống không được bốc hơi sẽ dẫn đến hiện tượng dính viên. Ngoài ra quá trình sấy thường kết hợp quá trình đảo trộn của nồi bao và thổi khí, sẽ loại đi các bụi của viên, tránh tạo ra các vết thô ráp sần sùi trên viên.

Thiết bị bao film

Có nhiều loại thiết bị bao film nhưng đều gồm 4 hệ thống:

• Hệ thống chứa viên và đảo viên
• Hệ thống phun dịch bao: phun bằng khí cao áp hoặc sử dụng khí nén, phun siêu âm
• Hệ thống cung cấp khí nóng, sấy khô viên trong quá trình bao
• Hệ thống hút bụi và loại dung môi ra khỏi nồi bao

Một số thiết bị bao film:

Nồi bao cổ điển: xuất hiện đầu tiên. Thành nồi bao nhắn không có cánh đẩy, khí được thổi và hút trên bề mặt khối viên. Do đó tốc độ sấy thấp dẫn đến thời gian bao kéo dài.

Nồi bao pelligrini: nồi bao này đã có các cánh đảo để khuấy trộn làm đều viên tiếp xúc với khí sấy. Tuy nhiên, quá trình sấy cũng chỉ diễn ra trên bề mặt của khối viên

Nồi bao strunck: Nồi bao này không có các cánh đảo, thành thiết bị nhẵn, khí nóng được thổi từ lòng khối viên ra ngoài bề mặt do đó hiệu suất sấy tăng và thời gian sấy giảm. Tuy nhiên hệ thống ống khí đặt trong lòng khối viên làm tăng va chạm có thể gây vỡ viên.

Nồi bao đục lỗ:

• Nồi Hi-coater: thanh đảo trên nồi bao có các lỗ để thoát khí thải. Khí nóng được thổi từ bề mặt xuyên qua khối viên và đi qua các lỗ thoát để thoát khí ra ngoài. Hiệu suất sấy tăng, tuy nhiên hiệu quả sấy vẫn còn hạn chế cho diện tích lỗ thoát khí còn ít chỉ tập trung chỗ cánh đảo.
• Nồi Driacoater: tương tự nồi Hi-Coater, nhưng nồi này gió nóng lại thổi ngược từ thanh đảo đục lỗ ra ngoài bề mặt viên.
• Nồi accela Cota: nồi bào này được sử dụng phổ biến nhất. Toàn bộ thành nổi bao được đục lỗ (lỗ nhỏ hơn kích thước viên) do đó, lượng khí thổi vào và thoát ra sẽ nhiều tăng hiệu suất sấy.

Thiết bị tầng sôi: loại thiết bị mới nhất được sử dụng. Chúng có được nhiều ưu điểm hơn so với thiết bị truyền thống như khả năng sấy nhanh, giảm tiếp xúc của chế phẩm, bao được pellet tạo ra các hạt cầu đều. Thiết bị tầng sôi khác các thiết bị khác do chúng dùng dòng khí nóng vừa để sấy và cũng vừa để khối hạt chuyển động.

Các giai đoạn bao film

Quá trình bao gồm cả 3 giai đoạn đồng thời là phun dịch bao, sấy và đảo viên.

Với thiết bị nồi bao:

• Đầu tiên cho viên cần bao vào nồi, tiến hành cho nồi quay để đảo, thôi gió nóng và hút bụi. Mục đích để loại bỏ bụi trên bề mặt viên và các vị trí phát sinh bụi trên viên trong quá trình bao, làm tăng nhiệt độ viên đến nhiệt độ cần bao.
• Khi viên đã đạt yêu cầu, tiến hành phun dịch bao vào khối viên nhân sao cho chúng được sấy khô, đảo liên tục tránh để dính viên và màng bao đồng đều giữa các viên.
• Sau khi phun hết dịch tiến hành sấy viên đến hàm ẩm quy định.

Với thiết bị tầng sôi:

• Cho nhân vào buồng làm việc của máy tầng sôi
• Thổi khí nóng vào chiều từ dưới lên trên với áp lực và tốc độ sao cho các nhân (thường là pellet) chuyển động chu kì hình elip (giống như chất lỏng sôi) để khối nhân này được tiếp xúc đều với dịch bao.
• Khi nhiệt độ khối nhân đạt đến nhiệt độ cần bao, tiến hành phun dịch bao. Tốc độ phun dịch cần cân bằng với tốc độ sấy.
• Sau khi phun dịch, tiếp tục sấy đến độ ẩm yêu cầu.

Cơ chế hình thành màng bao:

Dịch phun đi từ bình chưa dịch qua bơm nhu động đến vòi phun, dưới tác dụng của dòng khí nén chúng bị cắt nhỏ thành các giọt. Các giọt này di chuyển từ súng phun đến bề mặt viên nhân, va chạm và lan rộng, kết hợp với nhau tạo thành lớp màng mỏng phủ trên bề mặt. Dưới tác dụng của nhiệt sấy, lớp dịch này dần khô lại và tạo một lớp màng film khô.

Chú ý, mọi giai đoạn trong quá trình này đều có quá trình sấy bay hơi dung môi. Nếu sấy nhanh quá ngay khi giọt được tạo ra, sẽ tạo thành lớp màng làm tắc súng phun hoặc tắc dòng khí nén. Nếu sấy khô trên đường đến bề mặt viên, sẽ tạo thành nhiều bụi và không hình thành màng, hiệu suất bao giảm. Còn nếu sấy dẫn đến các giọt vẫn va chạm lên bề mặt viên nhưng không thể lan rộng, sẽ dẫn đến bề mặt viên lốm đốm xù xì. Do đó, cần sấy làm sao để giọt khi va chạm phải vừa đủ lan rộng trên viên và không được quá ẩm (dẫn đến dính viên).

Các thông số cần kiểm soát trong quá trình ba

Quá trình phun:

• Tốc độ phun
• Kích thước giọt phun: liên quan đến áp lực dòng khí nén (áp lực càng cao, giọt càng nhỏ) và đường kính súng phun (đường kính càng lớn kích thước càng lớn).
• Khoảng cách đầu súng phun đến khối viên
• Góc phun: liên quan đến khả năng tập trung hay phân tán dịch phun

Quá trình sấy:

• Nhiệt độ khối viên
• Nhiệt độ dòng khí nóng
• Tốc độ thổi khí nóng (áp suất)

Quá trình đảo:

• Tốc độ đảo: liên quan va đập của khối viên, khả năng phân bố đều dịch bao
• Khối lượng trung bình viên: liên quan đến chuyển động và chạm của viên. Viên khối lượng càng lớn động năng càng lớn va đập càng mạnh
• Lượng viên đem bao: liên quan đến khả năng đảo đều của khối viên
• Vị trí, số lượng và hình dạng của các cánh đảo: liên quan khả năng đảo trộn và va chạm của viên nhân.
• Cấu tạo nồi bao: khả năng sấy, đảo, phun của các thiết bị bao film là khác nhau

Các khiếm khuyết của màng bao film

Màng bị nứt và bong

Nguyên nhân: do hiện tượng ứng suất. Có 3 loại ứng suất là ứng suất co ngót (theo thời gian màng film có thể tích do bay hơi dung môi), ứng suất nhiệt (chênh lệch hệ số giãn nở nhiệt, hệ số giãn nở nhiệt khác nhau giữa nhân và màng bao) và ứng suất thể tích (thay đổi thể tích nhân bao, do sau khi dập viên sẽ xảy ra quá trình giải nén, kích thước của viên dần tăng lên). Do đó, theo thời gian, thể tích viên nhân lớn lên còn thể tích màng bao càng co ngót lại, đến một thời điểm nào đó khi thể tích nhân lớn hơn thể tích màng bao sẽ dẫn đến nứt màng theo chiều ngang (do lực đàn hồi của màng kém) hoặc bong màng theo chiều dọc (do lực bám dính của nhân và màng bị kém)

Việc màng bao bị nứt và bong có thể do nguyên nhân của nhân bao hoặc công thức màng bao:

Viên nhân: sự khác biệt về đặc tính thân nước và sơ nước của viên nhân và mang bao, dẫn đến khả năng liên kết nhân màng kém, dẫn đến bong màng. Do đó, cần lựa chọn polyme thích hợp, có sự tương hợp với bề mặt nhân. Ngoài ra, nếu viên nhân bị nén nhanh trong quá trình dập viên, dẫn đến bẫy nhiều bọt khí trong viên khi giải nén, thể tích viên nhân sẽ tăng rất nhanh. Do đó, cũng cần kiểm tra về hiện tượng bẫy khí trong viên.

Công thức màng bao:

• Thiếu chất hóa dẻo: nhiệt độ chuyển kính của hệ cao, do đó khi bảo quản ở nhiệt độ thường dễ bị giòn, đàn hồi kém. Ngoài ra, thiều chất hóa dẻo dẫn đến không đủ các chất này để xen kẽ giữa các polyme, không tạo được các liên kết chéo. Dẫn đến màng dễ bị nứt ngang. Cần lựa chọn tỉ lệ chất hóa dẻo và chất hóa dẻo thích hợp.
• Nhiều chất rắn vô cơ: Nhiều chất rắn vô cơ khả năng đàn hồi của màng giảm, màng giòn dễ nứt. Do đó cần lựa chọn tỉ lệ chất rắn vô cơ thích hợp.
• Polyme: cũng do đặc tính sơ nước và thân nước của polyme và viên nhân. Cần lựa chọn polyme tương thích với bề mặt viên nhân.

Dính viên và thủng màng

Viên nhân:

Do cạnh bao dày, không triệt tiêu mặt phẳng (không thiết kế các mặt lồi): khó đảo khó làm giàn đều dịch polyme và tăng diện tích tiếp xúc giữa các viên với nhau, dẫn đến tăng khả năng dính giữa các cạnh viên. Sau sấy, tách lấy viên màng sẽ bị thủng tại vị trí dính. Do đó cần thiết kế hình dạng viên nhân cho thích hợp (cạnh mỏng, thiết kế các mặt lồi).

Công thức bao:

• Nồng độ polyme: nồng độ quá cao, độ nhớt tăng lên không dàn đều bề mặt viên tập trung tại một số vị trí, các viên dễ dính nhau ở vị trí này.
• Chất hóa dẻo: tỉ lệ lớn dẫn đến dính các viên với nhau.
• Ít chất chống dính: tỉ lệ ít, không đủ để chống dính giữa các viên.
• Tỉ lệ dung môi lớn: không kịp sấy khô, ướt bề mặt viên nhân cũng làm tăng dính giữa các viên với nhau.
• Do đó cần khảo sát để điều chỉnh tỉ lệ công thức phù hợp.

Quá trình bao:

Phun:

• Tốc độ phun dịch: quá cao, không kịp sấy dẫn đến màng bao ướt dính chập các viên với nhau. Tốc độ phun quá chậm, làm tắc dòng khí nén giọt phun không được cắt nhỏ và tạo thành dòng xuống khối viên, không đảo kịp dẫn đến dính cục bộ.
• Dải phun hẹp: dịch tập trung quá nhiều vào một vị trí, không kịp đảo và sấy dẫn đến dính viên
• Khoảng cách súng phun: quá gần, dịch quá ướt dẫn đến viên không kịp sấy khô và dính viên.
• Áp lực phun quá thấp và đường kính đầu súng phun (liên quan đến kích thước giọt phun): đường kính giọt phun lớn (áp lực thấp, đường kính súng phun lớn) tập trung tại một số vị trí trên bề mặt viên, không kịp sấy và đảo đều dẫn đến dính cục bộ tại một số vị trí.

Sấy:

• Nhiệt độ sản phẩm: nhiệt độ sản phẩm thấp dẫn đến dịch bao không kịp sấy khô dẫn đến dính viên.
• Nhiệt độ gió vào thấp: nhiệt độ gió thấp màng phim không kịp sấy khô, dính ướt dễ dàng dính viên.
• Tốc độ gió vào (áp suất gió vào): tốc độ gió vào thấp, khả năng sấy khô giảm dẫn đến màng film không kịp khô dẫn đến dính viên.

Đảo:

• Tốc độ đảo: tốc độ đảo chậm (không tương ứng quá trình sấy và quá trình phun) làm dịch không phân bố đều tập trung tại một số vị trí dẫn đến dính viên. Tốc độ đảo quá nhanh làm các hạt bị chuyển động ly tâm trong thành, không có sự đảo trộn dẫn đến dính viên.
• Khối lượng viên: khối lượng quá lớn, khả năng đảo cũng không đều dẫn đến dính viên.
• Thiết kế của thiết bị: số lượng cánh đảo và vị trí cánh đảo cũng ảnh hưởng đến khả năng phun dịch đều. Nếu không đều rất dễ dẫn đến dính viên.

Mặt viên thô ráp

Viên nhân:

• Bề mặt viên bao: không nhẵn do trong quá trình dập, chày cối không nhẵn.
• Viên có độ bền cơ học kém (độ cứng, độ bờ, mài mòn): bị sứt mẻ trong quá trình bao khi va chạm với thành và giữa các viên, khi phủ màng film nên vẫn xuất hiện các vết thô ráp.
• Viên sử dụng nhiều tá dược rã hoặc siêu ra: khi bao film, dịch lỏng thấm vào trong viên nhân, làm viên này bị bở, rã và xù xì bề mặt. Khi bao trên bề mặt thô ráp, màng polyme cũng bị thô ráp.

Công thức dịch phun:

• Nồng độ dịch bao quá đặc: khả năng lan rộng trên bề mặt viên kém, phân bố không đồng đều, không tạo thành màng liên tục trên bề mặt viên khí sấy dẫn đến màng viên thô ráp.
• Tỷ lệ chất rắn quá cao: tạo dạng hỗn dịch phân tán không đều dẫn đến phun dịch không đều, vào tạo ra bề mặt viên không liên tục. Ngoài ra, tỉ lệ chất rắn cao khả năng lan rộng cũng giảm xuống, không đồng đều bề mặt.

Quá trình bao:

Phun:

• Tốc độ phun dịch: chậm, làm các giọt phun bị sấy gần như khô trước khi đi đến bề mặt viên nhân. Dẫn đến, khi tiếp xúc với bề mặt khả năng lan rộng kém, không tạo được khả năng kết dính để tạo màng liên tục.
• Khoảng cách đầu súng phun: quá xa giọt phun cũng gần bị sấy kiệt trước khi đến bề mặt viên nhân. Khả năng lan rộng giảm màng bao xù xì.
• Áp lực dòng khí nén và đường kính đầu súng phun: liên quan đến kích thước giọt phun. Kích thước giọt nhỏ, diện tích tiếp xúc nhiều, lượng dung môi bốc hơi sẽ nhanh, các giọt này nhanh bị khô. Khi tiếp xúc với bề mặt nhân dịch không thể lan rộng. Khi sấy sẽ tạo ra các vệt xù xì trên bề mặt viên.

Sấy:

• Nhiệt độ dòng khí sấy: quá cao, giọt phun bị sấy quá nhanh, khi tiếp xúc với bề mặt nhân không còn khả năng lan rộng.
• Lưu lượng khí sấy: quá nhanh, cũng làm tốc độ sấy nhanh. Kết quả tương tự như trên.

Đảo:

• Tốc độ đảo chậm làm cho không phân bố đều dịch lên bề mặt viên nhân dẫn đến màng bao không đều, xù xì. Tốc độ quá cao, viên chuyển động ly tâm, khả năng đảo giảm xuống.
• Khối lượng viên đem bao: cũng ảnh hưởng khả năng phân bố đều dịch trên viên.
• Thiết bị bao và số lượng hay vị trí các cánh đảo cũng ảnh hưởng khả năng phân bố đều của màng film.

Cạnh viên bị mài mòn

Viên nhân:

• Nhân bao không đạt về độ cứng, độ bở và độ mài mòn. Trong quá trình bao các viên va đập với nhau vào thành nồi bao làm sứt mẻ và mài mòn viên.
• Hình thức viên: viên có nhiều góc cạnh, có gờ (do hình dạng chày cối, chày cối bị mòn không nhẵn) khi đảo trộn làm sứt mẻ viên.

Công thức dịch bao:

• Tỉ lệ chất vô cơ lớn: màng bao giòn, đàn hôi và khả năng kết dính với viên nhân giảm xuống. Khi đảo dễ bị nứt, bong, sứt mẻ.
• Tỉ lệ chất hóa dẻo ít: màng bao giòn, đàn hồi kém

Quá trình bao (chủ yếu liên quan quá trình đảo):

• Tốc độ đảo viên: mạnh làm các viên va đập mạnh hơn vào nhau và với thành nồi. Dẫn đến bề mặt bị mài mòn nhiều hơn.
• Khối lượng đem bao: khối lượng nhiều, viên ma sát va đập vào nhau nhiều hơn, quán tính tăng làm va chạm nhiều hơn.
• Khối lượng viên đem bao: khối lượng viên lớn, động năng chuyển động lớn lên khi va chạm sẽ rất dễ dẫn đến sứt mẻ, gãy vỡ.
• Thiết bị bao, vị trí cánh đảo, hình dạng và số lượng cánh đảo: ảnh hưởng khả năng chuyển động va chạm của các viên nhân.

Kiểm tra chất lượng trong bao film

Màng bao film bảo vệ

• Hình thức: phương pháp cảm quan
• Bề mặt viên bao nhẵn, có màu đồng nhất và có thể được đánh bóng. Lấy một viên ngẫu nhiên đem bẻ và quan sát dưới kính hiển vi sẽ thấy được viên được bao một lớp hay nhiều lớp.
• Độ rã: thực hiện với thiết bị thử độ rã. Tiến hành thử với 6 viên. Chế phẩm đạt khi cả 6 viên cùng rã trong thời gian quy định. Viên nén bao phim phải rã trong 30 phút còn các viên bao khác phải rã trong 60 phút.
• Đồng đều khối lượng: tiến hành theo phép thử đồng đều khối lượng (theo quy định trong các chuyên luận thuốc viên nén và viên nang). Tiến hành thử trên 20 viên ngẫu nhiên.
• Định lượng, đồng đều hàm lượng và các yêu cầu khác: theo chuyên luận riêng của từng thuốc.

Màng film bao tan trong ruột

Tương tự các yêu cầu ở trên, chỉ khác về chỉ tiêu độ rã hoặc độ hòa tan (nếu yêu cầu). Cần tiến hành thử độ rã trong 2 môi trường là môi trường dung dịch HCl 0.1N (mô phỏng môi trường dạ dày) và môi trường pH 6.8 (mô phỏng môi trường tại ruột non).

Môi trường dung dịch HCl 0.1N: thử trong 2 giờ (tương ứng thời gian lưu của thuốc trong dạ dày), yêu cầu cả 6 viên đều không có hiện tượng hỏng màng.

Môi trường pH 6,8 đệm phosphat: thử trong 1 giờ, yêu cầu cả 6 viên đều phải ra hết.

Viên nén giải phóng biến đổi

Theo từng chuyên luận riêng.

Một số ví dụ và quy trình pha chế màng bao phim

Bao màng bảo vệ cho pellet paracetamol

Công thức:

• Pellet paracetamol
• HPMC E15
• HPMC E6
• PEG 6000
• Sunset yellow lake
• Talc
• Nước cất
• Ethanol 96%

Phân tích vai trò các thành phần

• Pellet paracetamol: nhân đem bao. Các pellet này cần đạt kích thước và phân bố kích thước trong khoảng nhất định. Hình thức hạt cầu, mịn.
• HPMC E15 và E6: polyme để tạo màng film. Polyme này có tác dụng bảo vệ viên nhân dưới các tác động bên ngoài như ánh sáng, độ ẩm, đồng thời cũng che vị cho nhân.
• PEG 6000: chất hóa dẻo. Có khả năng làm giảm nhiệt độ chuyển kính của HPMC, kết dính các phân tử HPMC trong màng làm tăng độ dẻo dai đàn hồi cho màng.
• Sunset yellow lake: chất màu rắn vô cơ. Tạo màu cho màng film, tăng độ hấp dẫn cho pellet. Màu này có ưu điểm là bền ổn định, chắn sáng tốt, màu đẹp. Ngoài ra, màu vô cơ này còn làm ngăn cản việc các pellet kết dính trong quá trình bao.
• Talc: có vai trò chống dính. Tránh các pellet kết dính vào nhau trong quá trình bao.
• Nước cất: để ngâm trương nở polyme và hòa tan các thành phần tan như PEG
• Ethanol 96%: để kéo các thành phần không tan. Tạo hỗn hợp đồng dung môi với nước. Ngoài ra, ethanol dễ bay hơi nên nhiệt độ và thời gian sấy giảm xuống giúp ổn định dược chất. Tuy nhiên ethanol dễ cháy nổ.

Phương pháp pha chế:

• Ngâm trương nở polyme và pha chế hỗn dịch
• Hòa tan hoàn toàn HPMC và PEG 6000 trong 75 ml nước cất ta được dung dịch A
• Kéo chất màu, talc bằng 20- 30 ml ethanol 96% vào dung dịch A. Thêm lượng ethanol 96% còn lại, khuấy cho đến khi được hỗn dịch đồng nhất (B)
• Lọc hỗn dịch này qua rây 125.
• Sau lọc khuấy dịch bao trong 15 phút và trong quá trình bao.

Thiết bị bao: tầng sôi

Tiến hành bao:

Cho pellet vào buồng máy tầng sôi. Tiến hành sấy khô đến khi đạt nhiệt độ yêu cầu, sau đó tiến hành phun dịch bao với các thông số:

• Đường kính miệng vòi phun: 1mm
• Áp lực khí phun dịch: 1,5 bar
• Tốc độ phun dịch: 1-2 ml/ phút
• Lưu lượng dòng khí vào mức: 90%
• Nhiệt độ dòng khí vào: 50-55 độ C

Sau khi tiến hành bao xong, sấy pellet trong khoảng 30 phút đến hàm ẩm đạt yêu cầu. Cho pellet ra khay, để nguội, bảo quản kín tránh ẩm.

Tài liệu tham khảo

Slide bài giảng “bào chế công nghiệp 2”- chương “kỹ thuật bao film”- PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên

Cole G., Hogan J. Autol M. (2002), Pharmaceutical Coating Technology- Taylor and francis, London

Tài liệu thực tập học phần bào chế công nghiệp 2- bài ”bao màng bảo vệ cho pellet paracetamol”- trường Đại học Dược Hà Nội